In der
pharmazeutischen Herstellung steht eines über allem: Produktqualität und damit die Sicherheit der
Patient*innen. Damit Arzneimittel von gleichbleibend hoher Qualität sind, kommt
der Reinigung und ihrer Validierung eine zentrale Bedeutung zu. Besonders in
Reinräumen – die zwar sicher wirken, aber keineswegs frei von Risiken sind –
müssen Verunreinigungen und Kreuzkontaminationen systematisch vermieden werden.
Der europäische GMP-Leitfaden (Good Manufacturing Practice) schreibt hierfür
klare Anforderungen vor, die jedes Unternehmen erfüllen muss.
Warum ist die Reinigung im Pharmabereich so wichtig?
Reinräume dienen dazu,
die Anzahl von Partikeln, Mikroorganismen und anderen Verunreinigungen auf ein
absolutes Minimum zu reduzieren. Diese kontrollierten Umgebungen sind
essenziell für die Herstellung steriler und hochwirksamer Produkte – denn jede
Kontamination kann die Sicherheit als auch die Qualität des Endprodukts und damit die Gesundheit der
Patient*innen gefährden. Besonders bei Mehrproduktanlagen, in denen
verschiedene Wirkstoffe in denselben Anlagen hergestellt werden, besteht ein
erhöhtes Risiko für Kreuzkontaminationen. Deshalb müssen nicht nur die
Reinigungsverfahren gründlich durchgeführt werden – sie müssen auch
nachweislich wirksam sein. Doch
Reinigung allein reicht nicht: Erst
durch die Validierung – also den dokumentierten Nachweis, dass das
Verfahren unter realen Bedingungen zuverlässig wirkt – erfüllt sie die
Anforderungen der Guten Herstellungspraxis (GMP).
Die Wahl der richtigen Materialien
Die Materialien, die
in Reinräumen zum Einsatz kommen, spielen eine entscheidende Rolle. Sie müssen
leicht zu reinigen und resistent gegen häufig verwendete Reinigungsmittel sein.
Typischerweise werden Materialien wie Edelstahl, Glas, spezielle Kunststoffe
und Beschichtungen verwendet. Sie sind nicht nur robust, sondern minimieren das
Risiko, dass sich Rückstände oder Mikroorganismen auf Oberflächen ablagern.
Vorteile Hygienische
Oberflächen: Glatte
Materialien wie Edelstahl lassen sich leicht reinigen und desinfizieren. Beständigkeit: Diese Materialien widerstehen aggressiven
Chemikalien, die für die Reinigung notwendig sind.
Nachteile Kosten: Hochwertige Materialien wie Edelstahl sind teilweise
teuer in der Anschaffung. Empfindlichkeit: Einige Kunststoffe könnten empfindlich auf
aggressive Reinigungsmittel reagieren und beschädigt werden.
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Reinigungsverfahren und ihre Validierung
Um sicherzustellen,
dass die Oberflächen in Reinräumen vollständig von Verunreinigungen befreit
sind, werden verschiedene Reinigungsverfahren eingesetzt. Diese Verfahren
müssen regelmässig validiert werden, um den Anforderungen der GMP gerecht zu
werden – das bedeutet: Der Nachweis muss erbracht werden, dass die Reinigung
unter realen Bedingungen wirksam, reproduzierbar und nachvollziehbar ist. Zwei
gängige Methoden sind: SWAB-Verfahren
(Tupfermethode):Dabei wird mit einem sterilen Tupfer
gezielt eine definierte Oberfläche abgerieben, um mögliche Rückstände
aufzunehmen. Diese Methode eignet sich besonders für glatte, gut erreichbare
Flächen. Ihr Vorteil liegt in der präzisen Lokalisation der Probenahme –
jedoch ist sie in verwinkelten oder schwer zugänglichen Bereichen nur
eingeschränkt zuverlässig. Rinse-Methode
(Spülverfahren):Bei diesem Verfahren wird eine definierte
Flüssigkeitsmenge durch das zu überprüfende System gespült. Die dabei
entstehende Spüllösung wird anschliessend auf Rückstände analysiert.
Besonders geeignet ist diese Methode für komplexe Anlagen wie Rohrleitungen
oder Tanks. Allerdings lässt sich damit nicht exakt bestimmen, von welcher
Stelle im System die Rückstände stammen.Partikelmonitoring und
mikrobiologische Kontrollen
Partikelmonitoring und mikrobiologische Kontrolle
Ein weiterer wichtiger
Aspekt der Reinraumhygiene ist das Partikelmonitoring. Hierbei wird
kontinuierlich überprüft, ob die Luft in den Reinräumen den geforderten
Reinheitsgraden entspricht. Ziel ist es, eine zu hohe Konzentration an
luftgetragenen Partikeln – etwa Staub oder Abrieb – frühzeitig zu erkennen und
zu verhindern. Ergänzend dazu kommen mikrobiologische Tests zum Einsatz, bei
denen geprüft wird, ob sich Keime wie Bakterien oder Pilze im Reinraum
befinden. Beide Verfahren zusammen gewährleisten, dass sowohl unbelebte als
auch belebte Verunreinigungen unter Kontrolle bleiben – ein Muss für die
Herstellung sensibler pharmazeutischer Produkte.
Herausforderungen in der Analytik
Die Wahl der
richtigen analytischen Methode ist entscheidend, um die geforderten Grenzwerte –
etwa den Limit of Detection (LOD) und Limit of Quantification
(LOQ) – zu erreichen. Dabei stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, die je
nach Produkt, Reinigungsmittel und erwarteter Verunreinigung variieren: Optische Methoden wie IR und UV/VIS Trennverfahrenwie HPLC oder Gaschromatografie Elektroanalytische
Verfahrenwie pH-Messung
oder Leitfähigkeitsbestimmungen Spezielle
Methoden wie der
TOC-Test (Total Organic Carbon) zur Bestimmung organischer
Verunreinigungen.
Die Herausforderung
besteht darin, eine Methode zu wählen, die ausreichend empfindlich ist, um auch
kleinste Rückstände nachzuweisen. Gleichzeitig sollte die Methode praktikabel
und effizient in der Anwendung sein.
EU-GMP-Leitfaden: Was steht zur Reinigung und Reinigungsvalidierung?
Die europäischen GMP-Richtlinien geben in mehreren Kapiteln klare
Vorgaben zur Reinigung und Reinigungsvalidierung. Diese sind entscheidend, um
die Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln dauerhaft zu gewährleisten.
EU-GMP-Leitfaden Teil I, Kapitel 3: Räumlichkeiten und Ausrüstung
Dieses Kapitel befasst sich mit den Anforderungen an
Räumlichkeiten und Ausrüstung in der Produktion. Für die Reinigung und Reinigungsvalidierung
gelten die folgenden wichtigen Punkte:
Design
von Räumlichkeiten und Ausrüstung: Räume und Geräte müssen so gestaltet
sein, dass eine effektive Reinigung möglich ist. Kreuzkontamination und
Ansammlung von Staub oder anderen Verunreinigungen müssen verhindert
werden.
Vermeidung
von Kreuzkontamination: Die Produktions- und
Reinigungsverfahren müssen so gestaltet sein, dass das Risiko einer
Kreuzkontamination minimiert wird. Dies ist besonders in
Mehrproduktanlagen wichtig.
Materialwahl: Alle
Oberflächen, die mit Arzneimitteln oder deren Bestandteilen in Berührung
kommen, müssen leicht zu reinigen sein und keine Rückstände hinterlassen.
EU-GMP-Leitfaden Teil I, Kapitel 5: Produktion
In Kapitel 5 finden sich die Anforderungen zur Vermeidung von
Kontamination und Kreuzkontamination sowie spezifische Vorgaben zur
Reinigungsvalidierung:
Kontaminationskontrolle: Es
müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um Verunreinigungen zu
verhindern, einschliesslich der Kontamination durch Rückstände früherer
Produktionen (Carry-over).
Kreuzkontaminationsprävention: Bei
der Herstellung verschiedener Produkte in derselben Anlage müssen
strengere Massnahmen ergriffen werden, um eine Kreuzkontamination zu
verhindern. Dies erfordert validierte Reinigungsverfahren.
Reinigungsverfahren: Es
müssen schriftliche Anweisungen (SOPs – Standard Operating Procedures) für
die Reinigung von Produktionsausrüstung und Räumlichkeiten vorhanden sein.
Diese Anweisungen sollten klare Vorgaben für:
Häufigkeit
der Reinigung
verwendete
Reinigungsmittel
zu
reinigende Oberflächen und Geräte
Überwachung
der Reinigungsprozesse und Freigabekriterien
Kontrollmassnahmen
(z. B. Partikelmonitoring) enthalten.
EU-GMP-Leitfaden Teil I, Kapitel 5: Produktion
In Kapitel 5 finden sich die Anforderungen zur Vermeidung von
Kontamination und Kreuzkontamination sowie spezifische Vorgaben zur
Reinigungsvalidierung:
Kontaminationskontrolle: Es
müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um Verunreinigungen zu
verhindern, einschliesslich der Kontamination durch Rückstände früherer
Produktionen (Carry-over).
Kreuzkontaminationsprävention: Bei
der Herstellung verschiedener Produkte in derselben Anlage müssen
strengere Massnahmen ergriffen werden, um eine Kreuzkontamination zu
verhindern. Dies erfordert validierte Reinigungsverfahren.
Reinigungsverfahren: Es
müssen schriftliche Anweisungen (SOPs – Standard Operating Procedures) für
die Reinigung von Produktionsausrüstung und Räumlichkeiten vorhanden sein.
Diese Anweisungen sollten klare Vorgaben für:
Häufigkeit
der Reinigung
verwendete
Reinigungsmittel
zu
reinigende Oberflächen und Geräte
Überwachung
der Reinigungsprozesse und Freigabekriterien
Kontrollmassnahmen
(z. B. Partikelmonitoring) enthalten.
EU-GMP-Leitfaden Teil I, Kapitel 6: Qualitätskontrolle
Kapitel 6 legt die Anforderungen an die Qualitätskontrolle fest,
einschliesslich der Überprüfung der Reinigung und der Reinigungsvalidierung:
Validierung
der Reinigungsverfahren: Die Reinigungsverfahren müssen
validiert werden, um sicherzustellen, dass sie effektiv sind und keine
Rückstände von Wirkstoffen, Reinigungsmitteln oder mikrobiologischen
Verunreinigungen hinterlassen.
Analytische
Methoden: Es müssen geeignete analytische
Methoden verwendet werden, um die Reinigungsergebnisse zu überprüfen, wie
z. B.:
SWAB-Verfahren:
Direkte Probennahme von Oberflächen.
Rinse-Methode:
Analyse der Spülflüssigkeit aus Reinigungsvorgängen.
Grenzwerte für Verunreinigungen: Akzeptanzgrenzwerte müssen festgelegt werden, um sicherzustellen, dass die Reinigung ausreicht. Diese Werte richten sich nach der Toxizität, der Potenz des vorherigen Produkts und den betrieblichen Standards.
EU-GMP-Leitfaden Teil III: Leitlinien zur Reinigungsvalidierung
Dieser Teil des EU-GMP-Leitfadens liefert spezialisierte
Richtlinien zur Reinigungsvalidierung. Die wichtigsten Punkte umfassen: Risikobasierter
Ansatz: Die Notwendigkeit und der Umfang der
Reinigungsvalidierung hängen von der Art des Produkts und des
Produktionsprozesses ab. Hochpotente Wirkstoffe erfordern strengere
Validierungsverfahren.
Worst-Case-Szenarien:
Reinigungsvalidierungen sollten auf den schwer zu reinigenden Oberflächen
und Geräten durchgeführt werden, die am stärksten kontaminiert sein
könnten.
Probenahme: Es
sollten mehrere Methoden zur Probenahme angewendet werden, um die
Effektivität der Reinigung zu überprüfen. Dies umfasst:
Oberflächenprobennahmen
mit SWABS
Spülflüssigkeitsproben
(Rinse)
Produktnachfolgeanalysen
(z. B. in der Folgecharge)
Wiederholte
Validierung: Reinigungsverfahren müssen periodisch
überprüft werden, insbesondere nach Änderungen an der Ausrüstung, am Produkt
oder am Prozess.
EU-GMP-Leitfaden Anhang 15: Qualifizierung und Validierung
Anhang 15 enthält spezifische Anforderungen für die Validierung
von Reinigungsverfahren:
Akzeptanzkriterien: Es
müssen quantitative Akzeptanzkriterien festgelegt werden, die auf
toxikologischen Bewertungen und der Potenz des Produkts basieren. Dazu
gehören:
Grenzwerte
für Rückstände von Wirkstoffen
Akzeptable
Mengen von Reinigungsmittelrückständen
Mikrobiologische Kriterien für saubere Oberflächen
Stichprobenplanung: Die
Häufigkeit der Probenahme muss festgelegt und ausreichend dokumentiert
werden, um statistisch relevante Ergebnisse zu erhalten.
Grenzwerte
und Sicherheit: Die Berechnung von Grenzwerten für
Rückstände basiert oft auf der maximal zulässigen Exposition eines
Patienten (MACO – Maximum Allowable Carry Over).
Reinigung und Reinigungsvalidierung:
Outsourcing als sinnvolle Option
Viele Unternehmen
entscheiden sich, die Reinigung und Reinigungsvalidierung an spezialisierte
Labore auszulagern. Diese verfügen über das nötige Fachwissen, um die
gesetzlichen Vorgaben wie die PIC/S-Guidelines oder die ICH-Richtlinien
einzuhalten und bieten zudem eine Vielzahl an hochmodernen Analysemethoden. Der
Vorteil liegt auf der Hand: Unternehmen können sich auf ihre Kernaufgaben
konzentrieren, während die Labore die notwendigen Routinearbeiten übernehmen.
Fazit
Reinigung im Pharmabereich ist kein „Putzen auf
Sicht“ – sondern ein kontrollierter, validierter Prozess mit klaren Grenzwerten
und hoher Verantwortung. Gerade in Reinräumen, wo unterschiedliche Wirkstoffe
verarbeitet werden, ist jedes nicht entfernte Rückstandsmolekül potenziell ein
Risiko. Nur wer Reinigungsverfahren nicht nur durchführt, sondern auch wirksam
belegt, erfüllt die Anforderungen der GMP – und schützt damit Produkte,
Prozesse und vor allem: Patient*innen. Der Aufwand mag hoch erscheinen – aber
er ist der Schlüssel zur Sicherheit.
