Dans la fabrication pharmaceutique, une chose est primordiale : la qualité du produit et donc la sécurité des patients. Pour que les médicaments soient d'une qualité élevée et constante, le nettoyage et sa validation revêtent une importance capitale. En particulier dans les salles blanches - qui semblent sûres, mais qui ne sont en aucun cas exemptes de risques - les impuretés et les contaminations croisées doivent être systématiquement évitées. Le guide européen GMP (Good Manufacturing Practice) prescrit à cet effet des exigences claires auxquelles chaque entreprise doit se conformer.
Pourquoi le nettoyage est-il si important dans le secteur pharmaceutique ?
Les salles blanches servent à réduire le nombre de particules, de micro-organismes et d'autres contaminants à un minimum absolu. Ces environnements contrôlés sont essentiels pour la fabrication de produits stériles et hautement efficaces, car toute contamination peut mettre en danger la sécurité et la qualité du produit final, et donc la santé des patients. Le risque de contamination croisée est particulièrement élevé dans les installations multiproduits, où différents principes actifs sont fabriqués dans les mêmes installations. C'est pourquoi non seulement les procédures de nettoyage doivent être appliquées avec rigueur - mais leur efficacité doit être prouvée. Mais le nettoyage seul ne suffit pas : ce n'est qu'après la validation - c'est-à-dire la preuve documentée que le procédé agit de manière fiable dans des conditions réelles - qu'il répond aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Choisir les bons matériaux
Les matériaux utilisés dans les salles blanches jouent un rôle crucial. Ils doivent être faciles à nettoyer et résistants aux produits de nettoyage fréquemment utilisés. Les matériaux typiquement utilisés sont l'acier inoxydable, le verre, les plastiques spéciaux et les revêtements. Non seulement ils sont robustes, mais ils minimisent également le risque que des résidus ou des micro-organismes se déposent sur les surfaces.
Avantages Surfaces hygiéniques : Les matériaux lisses comme l'acier inoxydable sont faciles à nettoyer et à désinfecter. Résistance : ces matériaux résistent aux produits chimiques agressifs nécessaires au nettoyage.
Inconvénients Coût : les matériaux de haute qualité comme l'acier inoxydable sont parfois chers à l'achat. Sensibilité : certains plastiques pourraient être sensibles aux produits de nettoyage agressifs et être endommagés.
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Procédés de nettoyage et leur validation
Différents procédés de nettoyage sont utilisés pour garantir que les surfaces des salles blanches sont entièrement débarrassées des impuretés. Ces procédés doivent être régulièrement validés afin de répondre aux exigences des BPF - ce qui signifie qu'il faut apporter la preuve que le nettoyage est efficace, reproductible et traçable dans des conditions réelles. Voici deux méthodes courantes : Méthode SWAB (méthode de l'écouvillon) : Elle consiste à frotter de manière ciblée une surface définie à l'aide d'un écouvillon stérile afin d'absorber d'éventuels résidus. Cette méthode est particulièrement adaptée aux surfaces lisses et faciles d'accès. Son avantage réside dans la localisation précise du prélèvement - mais sa fiabilité est limitée dans les zones tortueuses ou difficiles d'accès. Méthode Rinse (méthode de rinçage) : Dans cette méthode, une quantité définie de liquide est rincée à travers le système à contrôler. La solution de rinçage qui en résulte est ensuite analysée pour détecter les résidus. Cette méthode est particulièrement adaptée aux installations complexes telles que les tuyauteries ou les réservoirs. Elle ne permet toutefois pas de déterminer avec précision de quel endroit du système proviennent les résidus.
Surveillance des particules et contrôle microbiologique
Un autre aspect important de l'hygiène des salles blanches est le monitoring des particules. Il s'agit de vérifier en permanence si l'air dans les salles blanches correspond aux niveaux de pureté requis. L'objectif est de détecter à temps une concentration trop élevée de particules en suspension dans l'air - comme la poussière ou l'abrasion - et de l'empêcher. En complément, des tests microbiologiques sont utilisés pour vérifier si des germes tels que des bactéries ou des champignons se trouvent dans la salle blanche. Ces deux procédés garantissent que les impuretés inanimées et animées restent sous contrôle - un must pour la fabrication de produits pharmaceutiques sensibles.
Les défis de l'analyse
Le choix de la bonne méthode analytique est crucial pour atteindre les valeurs limites requises, comme la limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ). Différentes méthodes sont disponibles, qui varient en fonction du produit, du détergent et de la contamination attendue : Méthodes optiques telles que IR et UV/VIS Procédés de séparation tels que HPLC ou chromatographie en phase gazeuse Procédés électroanalytiques tels que la mesure du pH ou la détermination de la conductivité Des méthodes spéciales comme le test COT (carbone organique total) pour déterminer les impuretés organiques
Le défi consiste à choisir une méthode suffisamment sensible pour détecter les plus petits résidus. En même temps, la méthode doit être pratique et efficace dans son application.
Guide des BPF de l'UE : Que dit le texte sur le nettoyage et la validation du nettoyage ?
Les directives BPF européennes donnent des indications claires sur le nettoyage et la validation du nettoyage dans plusieurs chapitres. Celles-ci sont décisives pour garantir durablement la qualité et la sécurité des médicaments.
Guide des BPF de l'UE, partie I, chapitre 3 : Locaux et équipement
Ce chapitre traite des exigences en matière de locaux et d'équipement dans la production. Les points importants suivants s'appliquent au nettoyage et à la validation du nettoyage :
Conception des locaux et des équipements : les locaux et les équipements doivent être conçus de manière à permettre un nettoyage efficace. La contamination croisée et l'accumulation de poussière ou d'autres contaminants doivent être évitées.
Prévention de la contamination croisée : les procédures de production et de nettoyage doivent être conçues de manière à minimiser le risque de contamination croisée. Ceci est particulièrement important dans les installations multiproduits.
Choix des matériaux : Toutes les surfaces qui entrent en contact avec des médicaments ou leurs composants doivent être faciles à nettoyer et ne pas laisser de résidus.
Guide des BPF de l'UE, partie I, chapitre 5 : Production
Le chapitre 5 contient les exigences relatives à la prévention de la contamination et de la contamination croisée ainsi que des directives spécifiques pour la validation du nettoyage :
Contrôle de la contamination : des mesures appropriées doivent être prises pour prévenir la contamination, y compris la contamination par des résidus de productions antérieures (carry-over).
Prévention de la contamination croisée : lorsque différents produits sont fabriqués dans la même installation, des mesures plus strictes doivent être prises pour éviter la contamination croisée. Cela nécessite des procédures de nettoyage validées.
Procédure de nettoyage : Des instructions écrites (SOP - Standard Operating Procedures) doivent être disponibles pour le nettoyage des équipements de production et des locaux.
Ces instructions devraient donner des indications claires sur :
Fréquence du nettoyage
Produits de nettoyage utilisés
Surfaces et appareils à nettoyer
Surveillance des processus de nettoyage et des critères de validation
Contenir des mesures de contrôle (p. ex. surveillance des particules)
Guide des BPF de l'UE, partie I, chapitre 6 : Contrôle de qualité
Le chapitre 6 définit les exigences en matière de contrôle de la qualité, y compris la vérification du nettoyage et la validation du nettoyage :
Validation des procédures de nettoyage : Les procédures de nettoyage doivent être validées afin de s'assurer qu'elles sont efficaces et ne laissent pas de résidus de substances actives, de détergents ou de contaminants microbiologiques.
Méthodes analytiques : des méthodes analytiques appropriées doivent être utilisées pour vérifier les résultats du nettoyage, comme par exemple
Procédure SWAB : Échantillonnage direct des surfaces.
Méthode du rinçage : analyse du liquide de rinçage issu des opérations de nettoyage.
Valeurs limites pour les impuretés : Des limites d'acceptation doivent être fixées pour s'assurer que le nettoyage est suffisant. Ces valeurs dépendent de la toxicité, de la puissance du produit précédent et des normes de l'entreprise.
Guide des BPF de l'UE Partie III : Lignes directrices pour la validation du nettoyage
Cette partie du guide BPF de l'UE fournit des directives spécialisées sur la validation du nettoyage. Les points principaux comprennent Approche basée sur les risques : la nécessité et l'étendue de la validation du nettoyage dépendent de la nature du produit et du processus de production. Les substances actives très puissantes nécessitent des procédures de validation plus strictes.
Les pires scénarios : Les validations de nettoyage devraient être effectuées sur les surfaces et les équipements difficiles à nettoyer, qui pourraient être les plus contaminés.
Échantillonnage : il convient d'utiliser plusieurs méthodes d'échantillonnage afin de vérifier l'efficacité du nettoyage. Cela comprend
Échantillonnage de surface avec SWABS
Échantillons de liquide de rinçage (Rinse)
Analyses de suivi des produits (par exemple dans le lot suivant)
Validation répétée : les procédures de nettoyage doivent être vérifiées périodiquement, notamment après des modifications de l'équipement, du produit ou du processus.
Guide EU-GMP Annexe 15 : Qualification et validation
L'annexe 15 contient des exigences spécifiques pour la validation des procédures de nettoyage :
Critères d'acceptation : Des critères d'acceptation quantitatifs doivent être définis, basés sur des évaluations toxicologiques et sur la puissance du produit. Il s'agit notamment de
Valeurs limites pour les résidus de substances actives
Quantités acceptables de résidus de détergents
Critères microbiologiques pour des surfaces propres
Planification de l'échantillonnage : la fréquence de l'échantillonnage doit être définie et suffisamment documentée pour obtenir des résultats statistiquement pertinents.
Valeurs limites et sécurité : le calcul des valeurs limites pour les résidus se base souvent sur l'exposition maximale admissible d'un patient (MACO - Maximum Allowable Carry Over).
Nettoyage et validation du nettoyage : l'externalisation, une option judicieuse
De nombreuses entreprises décident d'externaliser le nettoyage et la validation du nettoyage à des laboratoires spécialisés. Ceux-ci disposent de l'expertise nécessaire pour respecter les exigences légales telles que les PIC/S-Guidelines ou les directives ICH et proposent en outre une multitude de méthodes d'analyse ultramodernes. L'avantage est évident : les entreprises peuvent se concentrer sur leurs tâches principales, tandis que les laboratoires se chargent des travaux de routine nécessaires.
Conclusion
Le nettoyage dans le secteur pharmaceutique n'est pas un "nettoyage à vue" - mais un processus contrôlé et validé avec des valeurs limites claires et une grande responsabilité. Dans les salles blanches notamment, où différents principes actifs sont traités, chaque molécule de résidu non éliminée représente un risque potentiel. Seuls ceux qui ne se contentent pas d'appliquer les procédures de nettoyage, mais qui les prouvent efficacement, répondent aux exigences des BPF - et protègent ainsi les produits, les processus et surtout : les patients*. L'effort peut sembler important - mais c'est la clé de la sécurité.
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